【长城评论】免疫疗法获诺奖与魏则西死于免疫疗法有关系吗？

　　美国的詹姆斯•阿利森和日本的本庶佑获得2018年诺贝尔生理学或医学奖，因为他们“发现免疫负调控抑制可治疗癌症”。这个奖项自然被解读为免疫疗法成果获得诺贝尔奖，由此也引发了多种疑问。

　　在中国人的记忆中，免疫疗法似乎造成了魏则西的死亡，该如何看待免疫疗法和免疫疗法获得诺贝尔生理学或医学奖呢？

　　最应该明确的是，魏则西之死要归咎于骗子行骗，把并没有经过实践检验和经过卫生管理部门批准的免疫疗法用于临床治疗。其次，免疫疗法有很多，从方法、原理到治疗路径等都不相同，甚至是迥然不同，因此有不同的结果。

　　阿利森和本庶佑的研究结果当然是得到了证实。他们分别发现了细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)，这两者都可以称为分子制动器或刹车，其作用是抑制免疫T细胞抗御或杀灭癌细胞和病原微生物的功能。

　　如果能研制一类抗体来结合CTLA-4和PD-1分子，就能解除对T细胞的抑制，从而激活免疫细胞，这种抑制或阻断免疫抑制分子的方法可以得到“负负得正”的结果，这样的调控也称为免疫负调控。因此，阿利森和本庶佑发现的免疫疗法是经过验证的免疫负调控疗法。

　　魏则西因患有滑膜肉瘤晚期，于2016年4月12日去世，生前曾接受过民营医院莆田系的DC-CIK细胞免疫治疗。这是一种细胞免疫治疗技术，是利用树突状细胞(DC细胞)和细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK细胞)两种细胞联合治疗肿瘤，在中国国内显示对某些肿瘤有一定效果。

　　但是，在美国DC-CIK免疫治疗的临床试验基本全部宣告失败，这种治疗方式也没有获得美国食品与药物管理局(FDA)的批准。并且，专业人员认为，中国大陆的DC-CIK细胞免疫治疗技术根本就不是目前国际上认可的免疫治疗。同时，在国内DC-CIK疗法也并未获得国家食品药品监督管理总局(CFDA)的上市批准，因此对魏则西进行的这种免疫疗法既不合法，也没有获得循证医学的证明。

　　那么，获得2018年诺贝尔医学奖的免疫负调控疗法是否就充分可靠，甚至是有神奇疗效呢？目前来看，并非如此。这要从该疗法的原理谈起。本庶佑发现了程序性细胞死亡蛋白1后，与日本小野药品工业株式会社和美国百时美施贵宝(BMS)公司联手，合作研发了PD-1抑制剂纳武单抗(nivolumab)，商品名欧狄沃(Opdivo)，临床研究结果于2003年刊登在美国的《科学》杂志上。

　　欧狄沃单克隆抗体于2014年12月22日被美国食品与药物管理局(FDA)和日本政府批准为癌症免疫疗法新药。它的作用原理就是抑制T细胞上的PD-1蛋白的细胞通路而发挥作用，因为PD-1蛋白可阻断免疫T细胞对癌细胞进行攻击，反过来，阻断了PD-1蛋白对免疫T细胞的束缚后，就能解放T细胞和免疫系统，对癌症全力进攻。

　　欧狄沃能延长早期不耐受化学治疗的患者生存期限，部分患者治疗后能修复遭破坏的免疫系统，产生长期抗癌效果，提高生存质量。目前，欧狄沃可用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍金奇淋巴瘤、头颈部鳞癌、尿路上皮癌、结直肠癌、肝细胞癌等。

　　但是，欧狄沃一是有副作用，二是对一些癌症患者的疗效并不显著。欧狄沃的副作用分为常见副作用和严重副作用。最常见的副作用是疲劳、呼吸急促、肌肉骨骼疼痛、食欲下降、咳嗽、恶心和便秘；最严重的副作用是严重免疫介导副作用，即免疫系统的作用太强，伤及自身的健康组织和器官，包括肺、结肠、肝脏、肾脏及产生激素的腺体。

　　此外，欧狄沃的疗效也并非十分显著，大阪大学等参与的研究团队于10月4日在美国《科学》杂志发表研究结果认为，欧狄沃对固形癌的治疗有效率为30%左右。因此，就连本庶佑也表示，欧狄沃的效果如何目前并不十分明确，而且当务之急是要找到应对其副作用的办法。同时本庶佑还称，很多自称的所谓“免疫疗法”是毫无科学根据的治疗。与此同时，日本“全国癌症患者团体联合会”10月5日在其网站刊登声明，提醒患者不要轻信包括使用欧狄沃在内的所谓免疫疗法；该药物目前适用范围有限，且伴有特定副作用，需慎重用药。

　　而且，对于欧狄沃为何对一些病人不起作用的探索也有了一些结果。中美研究人员刚刚在《自然医学》发表的一项研究结果称，红系祖细胞(也称红系前体细胞，EPC)可能是造成免疫疗法不起作用的原因之一。因为正常EPC细胞本该分化成红细胞，但是研究发现，这类细胞不但不能正常分化，造成肿瘤患者贫血，还产生了免疫抑制作用，使得患者自身免疫细胞功能不能正常发挥作用。这实际上是对欧狄沃免疫负调控作用的一种拮抗，因此造成部分癌症患者的疗效不高。

　　当然，这只是一种可能，重要的是，以欧狄沃为代表的免疫调控抗体药物还处于探索和全面验证阶段，目前只是作为一种有前景的药物在进行完善和积累临床治疗数据和经验，适用的病症有限，副作用也亟需克服。

　　还有一种可能是，如同1949年的诺贝尔生理或医学奖授予葡萄牙医师安东尼奥·埃加斯·莫尼斯(António Egas Moniz)以表彰他发明的前脑叶白质切除术一样，经过后来的实践检验，这种疗法对病人的伤害大于治疗效果，受到人类社会的共同批评，诺贝尔奖委员会在后来不得不为这一奖项道歉。

　　因此，诺贝尔奖也未必权威和完全正确，包括今年的免疫负调控治疗癌症的获奖都需要在未来长时间接受检验。(张田勘)